前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌,其中腺癌占95%以上,因此,通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。

近年来,前列腺癌发病率逐年攀升,从2006年的100万例增加至2016年的140万例,已成为全球范围内男性第二位最常见癌症。


由于人口老龄化加剧、生活方式与饮食结构的改变,国内前列腺癌发病率近年来也呈现了明显上升趋势,年均增长率已达到12.07%,成为男性第六位最常见癌症,2016 年我国前列腺癌新发患者12 万人,预计2030 年,我国新发患者数量将达到23.7 万人。


前列腺癌的发病率、死亡率占全部癌症前十位,根据国际权威杂志《柳叶刀》2018年数据,2010-2014年间我国21个医疗机构登记的12380例前列腺癌患者,平均5年生存率为69.2%。


前列腺癌的发病年龄在55岁前处于较低水平,55岁后逐渐升高,发病率随着年龄的增长而增长,高峰年龄是70~80岁。但是,家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早,年龄≤55岁的患者占43%。

临床上,确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的,但是实际情况并不乐观。


01/ 由于前列腺癌发展缓慢,致病因素的刺激往往数十年后才能表现出来,而我国早期前列腺癌诊断不足,所以常常导致一经发现就是晚期。因此有效地早期诊断有着至关重要的作用。


02/ 由于前列腺癌的生物学行为差异很大,对于不同前列腺癌患者要进行个体化诊疗。因此精准的影像学诊断、定位、分期是实现前列腺癌患者个体化诊疗的基石。

PSMA二聚体的晶体结构
核医学的应用背景

前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)是一种有前列腺癌上皮细胞分泌的II型跨膜糖蛋白,在前列腺癌中可以通过促进肿瘤新生血管的生成而促  进肿瘤细胞增殖,它在正常和良性增生前列腺中均有表达,但在几乎所有的前列腺癌细胞中过表达(100-1000倍),且在低分化、转移性和激素抵抗性前列腺癌细胞中的表达进一步增加。小分子PSMA配体与PSMA结合后发生内吞,增加了放射性示踪剂在细胞内的聚集,提高了显像效果。这些因素使得PSMA成为前列腺癌分子成像的理想靶点。


借助放射性核素标记的PSMA配体作为显像剂,结合核医学成像技术,使核医学在前列腺癌诊断和治疗中取得突飞猛进的发展。

前列腺癌诊断

借助放射性核素标记的PSMA配体作为显像剂,运用PET技术可以准确定位前列腺癌灶在组织中的分布以及判断周围组织侵犯,淋巴转移,骨转移及其他远处转移。临床试验结果表明,PSMA-PET/CT扫描能检测到92%患者转移性癌症的扩散,而传统方法只能检测到65%。

前列腺癌原发病灶诊断

                   


PSMA作为PCa细胞的靶标分子成像示踪剂。68Ga-PSMA HBED-CC PET显像在原发灶诊断中敏感性为64%,特异性为94%,具有较高价值。


右面2图分别为6567岁患者的前列腺癌诊断成像,

A为断层扫描;BC为表观扩散及系数图;DPET成像;EPET/MRI融合图;F活检病理组织图。


文献出处:

EIBEMWEIICHGHOLZAPFELKetalSimultaneous 68Ga-PSMA HBED-CC PET/MI improves the localization ofprimary prostate cancerJ].Eur Urol201670(5) : 829-836

文献出处:

Diagnosticefficacy of (68) Gallium-PSMA positron emission tomographycompared to conventional imaging for lymph node stagingof 130 consecutive patients with intermediate to high riskprostate cancerJ].J Urol2016195(5) : 1436-1443

区域淋巴结转移灶诊断

                   


68Ga-PSMA-PET成像与解剖学成像(CT,MR)相融合,对根治性前列腺切除术(RPX)的前列腺癌PCa患者的淋巴结转移(LN)分期的诊断有着重要的作用,其准确率达到95.2%。

Example of a correctly classified LN metastasis by 68Ga-PSMA PET in a patient 9 with PSMA-expressing primary PCa(pT2a pN1 (1/32) cM0 Gs 4+4=8; iPSA10 9.6ng/ml): The primary tumor shows a intense uptake in projection on the left11 peripheral zone on 68Ga-PSMA PET/CT fusion image (A). An unsuspicious12 3mm LN is visible in the left deep internal, pararectal LN template on sole CT13 imaging (B; circle), that shows moderate, but suspicious uptake of tracer on14 68Ga-PSMA PET (C) and PET/CT fusion imaging (D). Histological evaluation15 revealed a single 2mm LN metastasis on HE (E) and PSMA16 immunohistochemistry staining (F).

远处转移灶诊断

                   


68Ga-PSMA-PET99mTc-DPD-SPECT显像均能实现前列腺远处转移灶的分期。其中,使用68Ga-PSMA-PET能更可靠地区分非特异性和特异性示踪剂摄取,PC病患骨转移方面的表现更突出,明显优于99mTc-DPD-SPECT

Fig. 2 Example of an equivocal lesion inthe same patient for 68Ga-PSMA-PET, 99mTc-DPD-SPECT and CT. A-C: The lesion (orangearrow)islocated inthe transversal process of the fifth thoracic vertebralbody.A: By only using 99mTc-DPD-SPECTinformation out of the hybridimaging,this lesion is regarded as equivocal, as it cannot be clearlydistinguishedbetween an osteoblastic metastasis and costovertebralarthrosis.C: By only using 68Ga-PSMA-PET information, it is alsochallengingto reliably distinguish between unspecific and specifictraceruptake. B: Only the information derived from CT, demonstratingafocal sclerotic/osteoblastic lesion, enables to establish a reliable finaldiagnosisof an osteoblastic bone metastasis


文献出处:

JANSSENJ C,MEINER S,WOYTHALN,etal.Comparison ofhybrid 68Ga-PSMA PET/CT and 99mTc-DPD-SPECT/CT forthedetection of bone metastases in prostate cancer patients:Additionalvalue of morphologic information from low dose CT[J]. EurRadiol, 2018, 28(2) : 610-619.

99mTc标记PSMA小分子抑制剂靶向前列腺癌分子影像

                         


借助99mTc标记PSMA小分子抑制剂作为显像剂,运用spect技术能够高效、特异性探测诊断前列腺原发灶和转移灶。

Fig.The SPECT/CT of 99mTc-PSMA and MRI diagnosisfor prostate cancer

Thenewly diagnosed prostate cancer patient aged 76year-old, Gleason score 3+3=6 and PSA 8.31ng/mL PSMA positive lesion in right peripheral zone of prostate was detected bySPECT/CT (A, B and C), which was confirmed by MRI with enhanced nodule at samelocation (arrows).

Fig.99mTc-PSMA SPECT/CT, MRI and 99mTc-MDP SPECT/CT diagnosis for the metastaticprostate cancer

A64-year-old patient received hormone therapy with GS 4+4=8, PSA 7.46 ng/mL.A: 99mTc-PSMA SPECT/CT showed the right parailiac lymph node and lumbar 4 metastasis(arrows); B: MRI confirmed the presence of lymph nodal with critical size (topimage) and lumbar 4 (bottom image) involvement (arrows); C: 99mTc-MDP SPECT/CTfor lower spine showed false negativity for L4 metastasis (thin arrow), butwith false positivity in multiple vertebral bodies due to bone hyperplasia(stubby arrow)


文献出处:

99mTc标记PSMA小分子抑制剂靶向前列腺癌分子影像初步临床研究,中国癌症杂志2016 Vol.26 No.7

前列腺癌的放射性核素治疗


针对前列腺癌的放射性核素治疗一般主要为两种,一种利用放射性核素标记一些肿瘤靶标的分子生物标志物如PSMA利用机体生理活动使被标记放射性核素的生物分子在肿瘤内聚集,来达到杀死癌细胞的目的;另一种是在肿瘤内直接植入放射性粒子(包括放射性籽源,放射性微球或胶体)。

放射性核素标记的靶向治疗

               


68Ga-PSMAPET/CT 指导下的177Lu-PSMA治疗正成为难治性前列腺癌精准诊疗的重要方向。

前列腺癌后期,弥散性骨转移和肾上腺转移患者术前PSMA-PET影像

(a)表现为弥漫性骨(托槽)和肾上腺转移(箭头);

(b)1个治疗周期后SPECT/CT图像显示177Lu-PSMA高保留率;

(c)2次周期后摄取明显减少。术后1个月

(d)复查PSMA PET/CT图像,PSMA完全恢复正常,未发现进一步177Lu-PSMA。

相应的PSA值在μg/L和3个月的随访中进一步下降到7.3μg/L的最低点。


文献出处:

Amir Iravani, John Violet, Arun Azad, MichaelS. Hofman. Lutetium-177prostate-specific membrane antigen (PSMA) theranostics: practical nuances andintricacies. Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2020) 23:38–52


前列腺癌全身广泛转移患者用30mCi177Lu-EB-PSMA-617 进行剂量学研究前后1 个月的68Ga-PSMA-617 PET/CT 显像图示病变明显缓解,箭头所示两处骨转移病灶的标准摄取值(SUV)分别从10.2和20.8降至3.4和7.4


文献出处:

王静楠,臧洁,李方,朱朝晖,“靶向前列腺特异性膜抗原的核医学精准诊疗进展”,《现代仪器与医疗》2018年第24卷第6期

SNMMI年度图像:晚期前列腺癌PSMAPET靶向治疗成像,放射性核素镥-177(177Lu)标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向治疗效果明显。


文献出处:

NuclearMedicine and Wall Street: An Evolving Relationship. J Nucl Med2019; 60:20S–24S

放射性核素粒子,微粒或胶体植入


永久性碘125粒子植入前列腺近距离放射治疗早期前列腺癌,此技术表现出令人满意的效果。

上图为:放射性碘125植入手术,以及植入后CT成像,前列腺组织中清晰可见Iodine-125来源。虚线表示前列腺的外围


文献出处:

Iodine seed prostate brachytherapy:an alternative first-line choice for early prostate cancer, Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2004) 7, 201–207